En 1492, el mundo occidental está atravesando un profundo cambio. Lejos de la prosperidad de Milán y Florencia, una Roma cada vez más débil y disfuncional entra en decadencia. El Papa Inocencio VIII agoniza. La sucesión es disputada como una partida de ajedrez. De esta manera, se le abren las puertas a la familia más fascinante, ambiciosa y hábil para la política que alguna vez reclamara el Papado. Ellos son los Borgia.
Los enemigos de Alejandro VI se reúnen para luchar contra él. Como el poderoso Colegio de Cardenales, de cuyos votos depende su poder, se encuentra dividido, el Sumo Pontífice concibe un plan para manipular el juego a su favor con la creación nuevos puestos para sus aliados. Pero la facción opositora, liderada por Della Rovere, tiene un arma poderosa: una testigo del coqueteo sexual del Papa con su amante Giulia.
La Inquisición está vigente en España y la Reina Isabel expulsó a los judíos. Al ver la oportunidad de llenar sus arcas vacías, el Papa les ofrece el ingreso a Roma… con un precio. También quiere asegurar la base de su poder y para eso planea usar a Lucrezia, quien deberá casarse por motivos políticos con Giovanni Sforza. Por su parte, el cardenal Della Rovere acude a la excéntrica corte de Nápoles para pedirle su alianza en contra de Alejandro VI. Cesare, decidido a deshacerse del rival de la familia, envía a Micheletto a asesinarlo.
Lucrezia le pide ayuda a Giulia para prepararse para el día de la boda, aunque queda devastada cuando se entera que su padre no dejará participar a su madre Vanozza en el casamiento. Mientras tanto, Cesare, con la mira puesta en Della Rovere, envía un espía para que lo siga hasta Florencia, a donde el Cardenal va a solicitar la colaboración de los Medici para dejar pasar a las tropas francesas por su territorio.
Lucrezia intenta reconciliarse con su nueva vida, con un matrimonio que oscila entre la ignorancia total y la violencia sexual. A modo de escape, se encariña con un apuesto joven que cuida caballos, llamado Paolo. Con el correr del tiempo, ella le pide que le haga daño a su marido. Por su parte, el Papa acude al cardenal Ascania Sforza para asegurarse la protección de su hija. Mientras tanto, Cesare se enamora de Úrsula, esposa de un poderoso barón y hace una locura para deshacerse de él.
Con Giovanni herido, Lucrezia se siente libre para disfrutar su apasionada relación con Paolo, mientras que el romance entre Úrsula y Cesare llega a su fin con una revelación. Della Rovere, por su parte, llega a Francia con un ofrecimiento, aunque el Papa hace una alianza para defenderse: casar a Gioffre, su hijo menor, con la princesa Sancia, una joven sensual que también desea Juan.
El ejército francés marcha con rumbo a Italia y, con una artillería ampliamente superior, sitia y saquea el pueblo de Lucca. Consternado, Della Rovere comienza a ver el horror de la guerra para la que conspiró contra su querido país. El Rey Carlos sabe que un golpe fuerte alcanza para que todos los demás se rindan. Tiene razón porque los antiguos poderes italianos rápidamente se alinean con la máquina de guerra franca. Por su parte, Alejandro VI envía a Giulia a su morada para obtener información de Lucrezia y ella descubre que la pequeña Borgia lleva un niño que, muy probablemente, no sea de su esposo. Así, convence a la joven de escapar.
Con la ayuda de Paolo, Lucrezia y Giulia escapan a caballo de la vivienda de Giovanni Sforza para terminar cautivas del ejército francés en su avance hacia Roma. En el Vaticano, Alejandro VI estudia la situación con preocupación y deposita sus delirantes esperanzas en Juan y unas pocas tropas que le dejó a su cargo. Mientras tanto, la joven Borgia seduce al rey francés y consigue una negociación entre las partes. El destino de ella lo decide Cesare, pero el del Papa está en manos de Della Rovere y las tropas enemigas.
Todo parece estar perdido. El Papa queda a la buena de su ingenio y piedad. Vestido con una túnica de monje humilde, Alejandro VI se reúne a solas con el rey invasor. Poseído por el Espíritu Santo o tramando la jugada política de su vida, conversa con Carlos para que no cuestione la santidad del Vaticano.
El Papa Alejandro VI tiene una nueve amante y hace una gran fiesta para los ciudadanos de Roma. Mientras tanto, la rivalidad entre los hermanos Cesare y Juan se hace pública, al tiempo que Lucrecia cuida de su nuevo hijo. Por su parte, Della Rovere escapa por muy poco de un intento de asesinato.
El muchacho del establo, padre del hijo de Lucrezia, viaja a Roma para encontrarse con ella, pero su destino es desafortunado gracias a Juan. Por su parte, Giulia y Vittoria, las amantes del Papa, llevan al Sumo Pontífice disfrazado por la ciudad para que vea la indigencia que hay allí.
Alejandro VI se rehúsa a permitir que a Paolo se le dé sepultura Católica, a pesar de sus dudas sobre el suicidio del muchacho. Esto lleva a Lucrezia a hacer una huelga de hambre que amenaza con acabar con su vida y la de su pequeño hijo. Mientras tanto, el ejército francés regresa a Roma y Della Rovere vuelve a la ciudad para conspirar contra el Papa, aunque nadie nota que retornó.
Cesare recluta a una banda de mercenarios con la ayuda de Micheletto para vengarse de las tropas francesas que quemaron el convento donde vivía su amada Ursula. Por su parte, el Papa establece más alianzas estratégicas y se enriquece gracias a ellas, al tiempo que Lucrezia se une a la causa de Giulia para ayudar a los pobres de Roma.
El Papa envía a Cesare al castillo de Catherina Sforza para exigirle que se una a ellos. Para felicidad del Sumo Pontífice, su hijo logra convencer a los astutos anfitriones. Por su parte, Alexander se disfraza para viajar a Florencia para escuchar a un intenso predicador, sin darse cuenta de que Della Rovere está tratando de reclutar a los rebeldes para su causa.
Convencido de que un rayo caería y destruiría la Basílica de San Pedro durante la celebración de la misa, como señal de la desaprobación de Dios, Alejandro VI empieza rápido la Cuaresma. Cesare, por su parte, trata de probar lo que vale como comandante militar con un ataque para robar el oro de los Medici. Mientras tanto, el Papa presiona a Lucrezia para que se case de nuevo, pero ella no tiene ningún interés en hacerlo ya que es sólo con el fin de sacar ventaja política.
Impresionado por el regreso triunfal desde España de Juan, Alejandro envía a su hijo a sitiar el castillo de Catherina Sforza, pero un sorpresivo cambio en los sucesos muestra la cobardía de Juan. Mientras tanto, Lucrezia confabula un plan para casarse con un mercader Genovés y las fuerzas de Savonarola conducen la infame "Hoguera de las vanidades".
Juan regresa a Roma tratando de hacer pasar sus heridas de combate como pruebas de valor, pero Cesare delata el comportamiento innoble de su hermano, mientras que Lucrezia se vuelve la amante del hermano menor de su posible esposo. Por su parte, Della Rovere recluta a un joven fraile con cara de ángel como su suicida asesino y el muchacho comienza con los planes de ambos con una acción audaz contra el hombre que prueba la comida del Papa.
Es Pascuas y Alejandro hace planes para celebrar el final de su ayuno, al tiempo que el asesino de Della Rovere se aproxima al "probador de comida" del Papa. Por su parte, el amante de Lucrezia pide su mano en matrimonio, pero el Sumo Pontífice rechaza tanto al joven como la propuesta de él, mientras que el comportamiento salvaje de Juan amenaza la vida del hijo de su hermana, lo que obliga a Cesare a tomar una escalofriante decisión.
En el final de la segunda temporada, a las trágicas noticias que aquejan a la familia Borgia le sigue una sorprendente revelación por parte de Cesare. Además, el hijo del Sumo Pontífice tortura al líder rebelde de Savonarola, pero no logra que este suelte información, así que inventa una confesión. Por su parte, Lucrezia se sorprende a sí misma al enamorarse de un nuevo candidato, Alfonso de Aragón, y acepta su propuesta de matrimonio.